Begeard奖2018年：糖基化，精氨酸诱变，神经发育的疾病

泰勒福特

泰勒福特2018年6月26日

我们很高兴地宣布，和过去几年一样，我们一直在与稀有基因组学院为通过稀有疾病的研究人员提供质粒补助Beheard奖项．

祝贺Paula Videira，Michael McMurray和RichardGronostajski人员正在获得自由质粒形式的addgene，以加速他们的研究。继续阅读，了解这些研究人员如何计划使用来自addgene的质粒来推进其对糖基化疾病的研究，精氨酸诱变，和神经发展。

Paula Videira：先天性糖基化疾病

Paula Videira是葡萄牙里斯本诺瓦大学科学院助理教授。她领导了这一点Glycoimmunometology集团基于施用分子生物科学（UCIBIO）的研究单元，重点是了解人细胞聚糖的生理和病理作用。因此，她加入葡萄牙语协会的努力为先天性糖基化（APCDG.）和CDG研究的国际平台，名为CDG＆ALLIES - 专业人士和患者协会国际网络（CDG和ALLIES-PPAIN)．

糖基化（CDG）的先天性疾病是一种具有严重和危及生命的后果的一组罕见的遗传代谢疾病。它们导致甘草生物合成途径不同步骤中的缺陷，并具有广泛的临床表现。PMM2-CDG是最常见的CDG型，其特征在于由于突变引起的磷腺癌酶（PMM）活性的特征。PMM2.基因。Videira的集团最近审查并报告了PMM2-CDG患者患有免疫缺陷。这些以严重和复发性感染的特征在于，以及温和或加剧的炎症反应，导致近25％的儿童死亡率。

由于聚糖在几乎在免疫学的各个方面发挥了重要作用，因此参与细胞开发，识别和迁移等事件，在CDG患者中观察到的免疫折衷并不令人惊讶。然而，CDG患者免疫缺陷背后的分子和细胞机制仍然仍然很差和理解。

为此，Videira教授和合作者将使用Addgene质粒永生CDG患者来源的免疫细胞系，并使用这些细胞系来研究PMM2-CDG中的免疫过程和生物途径是如何改变的。这些研究有望确定新的治疗靶点/解决方案，使科学家能够发现已知药物是否可以用于治疗这些疾病(药物重新定位)。这项工作的最终目标是降低CDG患者的免疫症状负担，并通过降低感染和其他病理状况的风险来提高他们的生活质量。

参考：

Monticelli，M.，Ferro，T.，Jaeken，J.，Dos Reis Ferreira，V.＆Videira，P。A.先天性糖基化疾病的免疫学方面（CDG）：综述。j .继承。金属底座。说。39，765 - 780(2016)。PubMedPMID: 27393411．

迈克尔·麦克默里:用胍拯救罕见疾病中的精氨酸突变

迈克尔麦克梅里他是美国科罗拉多州奥罗拉市科罗拉多大学安舒茨医学院细胞与发育生物学系的副教授。他的实验室的主要研究重点是蛋白质组装成功能多亚基大分子复合物的机制，但一个偶然的发现使他们研究了一种常见的实验室化学物质胍盐酸盐的使用，作为一种潜在的治疗大量罕见遗传疾病的方法。

自发突变是罕见疾病的主要原因。改变蛋白质序列的自发突变对精氨酸(Arg)氨基酸的影响比其他任何氨基酸都要频繁。事实上，导致人类疾病的单个错义突变等位基因中有近20%将精氨酸改变为另一种氨基酸。很明显，开发一种药理学干预，即使挽救精氨酸突变蛋白的一小部分功能，也可以改善全世界数百万人的健康状况。

精氨酸在氨基酸中是独特的，它在侧链的末端有一个胍基。几十年前，其他实验室发现体外盐酸胍(GdnHCl)可修复11种精氨酸突变酶的功能。救援通过胍离子(Gdm+)结合在原来由精氨酸侧链占据的位置发生。尽管GdnHCl与这一拯救功能无关，但1939年FDA批准GdnHCl用于肉毒中毒和Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS)的治疗，因为在高浓度(25 mM)时，Gdm+结合并抑制钾通道，导致乙酰胆碱的释放。鉴于GdnHCl独特的分子生物学特性和FDA此前的批准，原则上，GdnHCl可以有效治疗由精氨酸突变蛋白引起的罕见疾病，但目前没有证据表明精氨酸突变蛋白在活细胞中得到拯救。

McMurray实验室发现，GDNHCL的低浓度（≤3mm）可以在生活面包师酵母细胞中用力拯救多个Arg-突变蛋白，包括造成稀有疾病的人蛋白的Arg-突变酵母同源物。他们现在计划在酵母和人体细胞中测试大量其他疾病联系的蛋白蛋白，以确定允许体内“化学救援”的特定分子特征。将人类疾病的等位基因在实验室中进行测试中的细胞，将大大促进克里普尔克可从加乙烯获得的试剂和其他特定基因序列。McMuray博士希望通过展示实验室中各种疾病联系的毒性蛋白蛋白的GDNHCL化学救援，临床医生可能会考虑向患有Arg突变引起的罕见疾病的患者处方。

胍取代精氨酸功能

参考：

Baldwin，Enoch等人。“通过缺乏创造替代品在T4溶菌酶中产生配体结合位点。”分子生物学杂志277.2（1998）：467-485。PubMedPMID：9514755.．

Richard Gronostajski：NFI相关的神经发展疾病

理查德Gronostajski是布法罗大学的教授。他的研究重点是理解蛋白质- dna相互作用的结构决定因素，以及这些相互作用如何调节基因表达。

最近的研究表明，sotos - 2型和Marshall Smith综合征是由于NFIX.基因。这些疾病的特征是过度生长表型和神经发育延迟。突变NFIA.和nfib.也可以引起患者的发育延迟。我们一直在研究鼠标的功能NFIA.，nfib.和Nfix自2000年以来脑发展中的基因，并显示了它们影响脑和肌肉发育的几种机制。格罗诺斯塔斯基实验室培育出的小鼠中，有可能删除功能部分Nfix基因使用CRE重组酶并生成Nfix- 致癌神经干细胞。这实验室将使用来自Addgene的质粒构建NFIX表达载体以及NFIX功能报告。然后，他们将对NFIX基因进行诱变，并测试未知显著性(VUSs)变异是否会导致功能丧失或显性阴性NFIX表型。VUSs常在基因检测综合症(包括发育迟缓)中发现。