大脑有结构的概念并不明显。虽然亚里士多德认为心脏是身体的思想中心已经有很长一段时间了，但直到18世纪，科学家才提出假说并开始收集证据，证明大脑有不同的区域具有专门的功能。菲尼亚斯·盖奇(Phineas Gage)的性格在一场事故后发生了巨大变化，他的头部被一根铁钉刺穿，这是大脑区域和行为之间联系的一个著名的早期例子。也是在那个时候，法国科学家马克·达克斯和保罗·布洛卡分别发现了大脑的语言产生中心，当时对语言受损患者的尸检显示，大脑的一个特定区域出现了损伤，后来被命名为布洛卡区。在这篇文章中，我将描述一个新的具有逆行功能的病毒以及它是如何让科学家以一种强大的方式访问神经元的。继续阅读，找出逆行功能是什么，以及它如何让我们更好地了解并最终更好地理解大脑。
用大脑结构来理解大脑功能
到目前为止，科学家已经确认180年的大脑区域．这种地理位置和大脑在这些区域之间的连接方式对理解大脑的功能非常重要。大脑中这些连接的基础是神经元!神经元真的很酷，因为它们可以传递信息，例如，从180个区域中的一个到另一个，或者从大脑到身体的其他部分。因此，通过简单地观察神经元在物理上是如何连接的，我们就可以开始了解大脑是如何工作的。这有点像“头骨连接着颈骨”，但它有一千亿个神经元和一百万亿个连接(突触)，所以唱一首歌太长了。
由于神经元是极性的，它们之间的连接是定向的，这意味着信息通常是从细胞体(或包含细胞核的体细胞)流向轴突末端。当研究一个特定的大脑区域时，重要的是要知道它向哪些区域发出信号，以及哪些区域向它发出信号。为了解决这个问题，有两种神经元追踪的方法(图1):一种是可视化神经元发送将信息传递给一个区域(逆行示踪，图1A)，并将另一个区域的神经元可视化收到区域信息(顺行示踪，图1B)。示踪剂通常被运送到一个特定的位置，它们要么从细胞体向轴突下游(顺行示踪剂)，要么从轴突终末向细胞体上游(逆行示踪剂)(图2)。
病毒就像神经手术刀
病毒是很好的示踪剂，因为它们可以注射进大脑，并有效地将遗传信息传递给特定类型的细胞病毒取向．与传统的示踪剂相比，病毒也有一个主要优势，因为除了提供视觉标记外，它们还可以提供基因工具，使操纵这些神经元成为可能。虽然一些病毒(如狂犬病)自然表现出逆行运输，因此可以执行逆行跟踪，但许多这些病毒表现出技术局限性，如毒性、低表达或可伸缩性差。腺病毒相关病毒首选病毒是什么在活的有机体内然而，大多数AAV血清型表现出相对较低的逆行转运效率。
因为有效的逆行访问神经元是一种如此强大的技术，美国Janelia研究校园和加州大学伯克利分校最近设计了一种AAV变体，该变体不仅保持了有效感染神经元和直接高水平转基因表达的能力，而且具有逆行功能，可用于监测和绘制神经元(Tervo等人，2016年）.所以，如果我认为大脑的某个区域对饥饿感很重要，我可以给它注射逆行AAV，看看哪些神经元和哪些区域与它相连。然后我就能看到刺激这些特定的神经元是否会增加进食。操纵特定的神经元在传统上一直是一个挑战，因为大脑中的神经元在物理上是如何混杂的。与逆行AAV在美国，科学家们可以在他们的自然环境中功能性地解剖特定的神经元，同时背诵他们最喜欢的口号，“看大脑多酷!”
逆行AAV可以用来询问特定的神经元群体
逆行AAV相对于传统示踪剂的一个主要优势是，它能够提供广泛的遗传工具，如神经调查optogenetic工具，chemogenetic工具，钙离子传感器，以及许多其他的。因此，人们不仅可以绘制出哪些区域向某个特定部位发出信号，还可以在同一只动物身上激活、抑制、检测神经元信号，或执行任何其他基因控制的功能。
采用逆行AAVCre转基因小鼠系，可以访问和操纵更明确的神经元群体。例如，假设我想访问从海马体到布罗卡区发出信号的所有神经元。这可以通过将Cre依赖的AAV注射到在海马中特异性表达Cre的小鼠的Broca区域(图3)来实现。Cre依赖的AAV将访问所有从大脑其他区域投射到Broca区域(注射部位)的神经元(图3A)。然而，依赖于Cre的AAV货运只会在Cre重组酶存在的情况下被激活，而这仅限于海马。因此，只有海马到布罗卡区域的神经元信号会被转导(图3B)。这些特定的神经元可以被AAV提供的任何遗传工具操纵(例如，激活或抑制)。
神经科学的影响
逆行AAV通过使神经网络以一种新的和特定的方式映射和询问，为神经科学打开了许多扇门。这种新的血清型也有很好的治疗应用前景;它可以在大脑更广泛的物理区域加强治疗，并使接触到物理上被阻断的神经元，如脊髓中的神经元。
虽然有一些假说，但逆行运输的机制仍不清楚，有待发现。与此同时，逆行AAV可能会对神经科学产生重大影响，并使科学家能够以新的、令人兴奋的方式研究大脑。
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参考文献
1.高文洛克等。“一种设计好的AAV变体可以有效地逆行进入投射神经元。”神经元92.2(2016): 372 - 382。PubMedPMID: 27720486．
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